Analisi Pannello Donna e Pannello Uomo

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Tra gli screening genetici preconcezionali della coppia che effettuiamo presso il nostro Centro, l’analisi del Pannello Donna ricomprende:

fibrosi cistica

Ricerca delle principali mutazioni della Fibrosi Cistica (33 + Polimorfismo 5T) condotta mediante l’impiego contemporaneo di due metodiche: analisi di sequenza automatizzata e Oligonucleotide Ligation Assay (OLA)

Certificazione di Qualità 2001 Cystic Fibrosis European Network

Cos’è la Fibrosi Cistica? La fibrosi cistica (FC) è una grave malattia ereditaria, cronica, evolutiva. Un bambino ogni 2700 nasce con questa malattia. Nei pazienti affetti da FC le secrezioni delle ghiandole esocrine, (cioè i liquidi biologici come il muco, il sudore, la saliva lo sperma, i succhi gastrici) sono molto più dense e viscose del normale. I problemi più gravi sono a carico dei polmoni, dove il muco estremamente denso può causare problemi respiratori e infezioni. Anche i succhi pancreatici sono più densi del normale, causando problemi digestivi. Infine, i pazienti affetti da FC sono scarsamente fertili, a causa dell’eccessiva densità del loro liquido spermatico e delle secrezioni vaginali. La malattia si manifesta per lo più entro i primi anni di vita, talora più tardivamente, e può esprimersi con maggiore o minore gravità in individui diversi. Pertanto viene trattata con terapie che variano da soggetto a soggetto, costituite per lo più da fisioterapia, antibiotici, aerosol-terapia, estratti pancreatici e vitamine. Il decorso e la prognosi della fibrosi cistica sono notevolmente migliorati negli ultimi decenni, soprattutto per i pazienti diagnosticati precocemente. Nonostante ciò, allo stato attuale la guarigione non è possibile e la durata media della vita è comunque ancora ridotta rispetto a quella della popolazione generale.

Come si trasmette la Fibrosi Cistica? Si trasmette con modalità autosomica recessiva, determinata da alterazioni del DNA, chiamate “mutazioni”, che insorgono in entrambe le copie del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). I geni vengono ereditati in coppie, derivando uno dal padre e uno dalla madre. Negli individui malati entrambe le copie del gene per la FC sono alterate. Gli individui che possiedono una sola copia del gene alterato e una normale sono invece privi di ogni sintomo, ma sono portatori sani. I bambini malati di FC potranno nascere solo se entrambi i genitori sono almeno portatori sani. Due genitori portatori sani avranno una probabilità del 25% di avere figli affetti da FC. Dalla stessa unione i figli avranno una probabilità su due (50%) di nascere portatori sani, come i genitori.

Come si esegue l’analisi genetica per la Fibrosi Cistica? L’unico modo per identificare i portatori sani è quello di effettuare un test sul DNA alla ricerca di mutazioni nel gene della FC. L’analisi però è complicata dal fatto che esistono numerosissime mutazioni (a oggi oltre 900) che causano la FC; molte di esse sono rare, molte altre ancora sconosciute. Generalmente, il test genetico viene eseguito tenendo conto di 31-200 mutazioni (a seconda del tipo di analisi effettuata), scelte fra le più frequenti nell’area geografica in questione e che, nel complesso, permette di identificare circa il 90% dei portatori. Il test genetico non è in grado di identificarle tutte. In casi particolari, adeguatamente valutati dal genetista, può essere eseguito anche un test genetico che prevede l’analisi di mutazione dell’intero gene, con conseguente ricerca di tutte le mutazioni sinora scoperte. Il gene responsabile della malattia è stato identificato e localizzato sul cromosoma 7. Il gene codifica per una proteina chiamata CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). La proteina CFTR ha un ruolo importante nel regolare la quantità di cloro che viene secreto insieme ai liquidi biologici. Nei pazienti affetti da FC il gene della CFTR è alterato, in genere a causa di mutazioni puntiformi. Queste alterazioni fanno sì che la proteina non venga più prodotta, o che venga prodotta ma, in una forma non funzionale. A causa del deficit della proteina, le secrezioni contengono una scarsa quantità di acqua di sali, che ne modifica drasticamente le proprietà.

Che risultati può dare l’analisi genetica per la Fibrosi Cistica? A seguito dell’analisi genetica per Fibrosi Cistica si possono ottenere due tipi di risultati: l’analisi può individuare nel DNA del paziente la presenza di una mutazione a livello di una copia del gene CFTR, mentre l’altra copia è normale. In tal caso il soggetto risulta essere portatore in eterozigosi di quella mutazione, e questo risultato significa che il paziente è un Portatore Sano. L’analisi può individuare nel DNA del paziente la presenza di mutazioni in entrambe le copie del gene CFTR.
Se il soggetto risulta eterozigote composto (due mutazioni diverse) o omozigote (due mutazioni uguali) di quella/e mutazione/i, sta a indicare che il paziente è affetto da Fibrosi Cistica. L’analisi genetica non individua nel DNA del paziente la presenza di mutazioni del gene CFTR.
Un risultato Negativo individua una bassa probabilità del soggetto di essere un portatore. “Bassa probabilità” e non “nulla” perché non è possibile che l’analisi escluda in assoluto la probabilità di essere un portatore, non essendo possibile escludere la presenza di tutte le numerosissime mutazioni del gene della fibrosi cistica.
E’ importante ricordare che la probabilità di essere un portatore di Fibrosi Cistica è maggiore per un soggetto che sia parente di un malato o di un portatore. In questo caso è necessario prima identificare la mutazione del malato o del portatore presente in famiglia (“mutazione familiare”) e poi ricercarla nel soggetto. Nel caso in cui non sia presente alcuna mutazione familiare, la probabilità di essere portatore diventa estremamente bassa. La probabilità di essere portatore di fibrosi cistica è minore ma comunque presente anche nel soggetto che non è parente di un malato o di un portatore. In questo caso, per chi si sottopone alla ricerca delle più frequenti mutazioni del gene della fibrosi cistica e non risulta avere nel suo DNA nessuna di queste, la probabilità di essere portatore diventa bassa (anche se non zero).

Come avviene l’analisi? L’analisi di mutazione del DNA viene condotta operando inizialmente una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction (PCR), che consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie.
In tale maniera viene amplificata la regione codificante e parte della regione intronica per ciascun esone del gene investigato. Successivamente, parte dei prodotti di PCR così ottenuti vengono sottoposti a metodica Oligonucleotide Ligation Assay (OLA), e parte sottoposti a sequenziamento automatico. Il controllo della presenza di eventuali mutazioni viene successivamente effettuato mediante l’impiego di un sequenziatore automatico a tecnologia fluorescente (ABI PRISM 310 Genetic Analyzer). L’eventuale identificazione di una mutazione viene sempre confermata mediante il sequenziamento automatico dell’ esone o introne corrispondente.

Sindrome X Fragile (FRAXA)

Che cos’è la Sindrome dell’X Fragile? E’ una condizione genetica ereditaria, cioè si trasmette dai genitori ai figli, ed è causa di disabilità cognitiva, problemi di apprendimento e relazionali. Si presenta sia nei maschi che nelle femmine con sintomi più evidenti nei maschi. L’incidenza è stimata in 1 caso su 4000 maschi e 1 su 7000 femmine. Dal 2001 è inclusa nell’elenco delle malattie rare stilato dal Ministero della Salute che, secondo lo standard italiano ed europeo, indica quelle che si manifestano in meno di 5 casi ogni 10.000. La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell, ma solo negli anni settanta divenne chiaro che la presenza di queste caratteristiche poteva essere ereditaria. Le basi molecolari della sindrome vennero scoperte solo nel 1991, quando un ricercatore di nome Verkerk e i suoi collaboratori riuscirono a isolare il gene colpito dalla mutazione, ossia il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul braccio lungo del cromosoma X che presenta una “rottura”, da cui la definizione di “X Fragile”.

Come funziona? La Sindrome è causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG (tripletta) all’interno del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul cromosoma X. Quando il numero delle ripetizioni CGG supera 200 (mutazione completa) siamo in presenza della Sindrome (FXS). Il gene FMR1 ha una funzione che potrebbe essere definita “regolativa”, aiuta cioè altri geni a organizzare la propria attività e questo avviene attraverso la produzione di una proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).

Il Gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1)

Attraverso le molteplici interazioni che la FMRP contrae con proteine e gli RNA messaggeri, essa prende parte a importanti processi neuronali, quali il trasporto dei messaggeri e la regolazione della traduzione nelle sinapsi. Nel caso di mutazione completa il gene FMR1 non è più in grado di produrre la proteina FMRP e la sua mancanza influenza negativamente il funzionamento di altri geni. Si verifica in questo modo l’insorgenza della Sindrome. Nella popolazione generale la ripetizione della tripletta è molto variabile in termini di composizione ed estensione. In base al numero di triplette osservato è possibile distinguere il numero delle ripetizioni in quattro casistiche:

  • normale (5-45 ripetizioni)
  • intermedio (45-55 ripetizioni)
  • premutazione (55-200 ripetizioni)
  • mutazione piena (oltre 200 ripetizioni)

Per ragioni non ancora chiare, le ripetizioni di tipo intermedio e premutato tendono e espandersi durante la trasmissione alla generazione successiva e nella trasmissione per via materna possono espandersi fino alla condizione di mutazione piena.

Sintomi e caratteristiche: I sintomi e le caratteristiche delle persone con Sindrome X Fragile sono molto variabili. Si possono suddividere in tre ambiti principali: cognitivo, comportamentale, fisico. Non tutte le persone presentano tutti i sintomi, ma solo alcuni di essi e di intensità variabile. Ambito cognitivo:

  • Disabilità intellettiva;
  • Difficoltà di apprendimento;
  • Ritardo nello sviluppo del linguaggio;
  • Difficoltà di comunicazione;
  • Difficoltà a organizzare le informazioni e a reagire a esse in modo efficace;
  • Difficoltà con abilità motorie fini e grossolane.

Ambito comportamentale:

  • Iperattività o disturbo dell’attenzione Ansia e Timidezza;
  • Difficoltà a mantenere il contatto visivo;
  • Comportamento di tipo autistico;
  • Discorsi ripetitivi;
  • Aggressività;
  • Disagio a essere toccati;
  • Scarso senso dell’equilibrio.
Le persone affette da sindrome dell’X Fragile si caratterizzano per le orecchie allargate e il basso tono muscolare
Author: Peter Saxon
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Ambito Fisico:

  • Scarso tono muscolare;
  • Iperestensibilità delle giunture;
  • Viso stretto e allungato;
  • Fronte e mandibole prominenti;
  • Orecchie larghe e sporgenti;
  • Testicoli grandi nei maschi (macroorchidismo);
  • Piedi piatti;
  • Frequenti otiti;
  • Prolasso della valvola mitrale.
SORDITA’ CONGENITA

Che cos’è? Per sordità congenita si intende una perdita uditiva neurosensoriale, vale a dire dovuta a una disfunzione dell’orecchio interno e/o del nervo uditivo, presente alla nascita. Può riguardare un solo orecchio o entrambe le orecchie e interessa un neonato su 1000.

Quali sono le cause? Circa il 50% dei casi è causato da mutazioni genetiche, vale a dire difetti del DNA che il bambino eredita da uno o da entrambi i genitori. Il restante 50% è causato da infezioni trasmesse al bambino in utero, più frequentemente quella da citomegalovirus, meno spesso quella da rosolia o toxoplasma. Alcune sordità non sono presenti alla nascita ma sono acquisite in epoca neonatale (1° mese di vita) a causa di scarsa ossigenazione tissutale, ittero o terapie antibiotiche per via endovenosa, necessarie per trattare gravi infezioni.

Quali sono i sintomi? Al di sotto dell’anno di vita, in assenza di diagnosi precoce (vedi sotto) il genitore potrebbe notare che il bambino non reagisce agli stimoli vocali o ai comuni rumori ambientali. Dal compimento del primo anno di vita in poi il bambino presenterà un mancato o deficitario sviluppo del linguaggio e della comunicazione verbale.

Come si diagnostica? Al giorno d’oggi è possibile sospettare la patologia fin dai primi giorni di vita del bambino, grazie ad un test di screening che si può eseguire sui neonati, chiamato otoemissioni acustiche; il test consiste nel registrare i suoni emessi dalla coclea o chiocciola, organo dell’orecchio interno essenziale per trasformare le onde meccaniche che riceve dall’orecchio medio in onde elettriche che verranno convogliate, tramite il nervo acustico, alle vie uditive centrali e di qui alla corteccia uditiva situata nel lobo temporale del cervello. Il test si esegue utilizzando una piccola sonda rivestita da un piccolo tappo in gomma che emette suoni e al contempo registra i suoni emessi dalla coclea. Dopo essere stata inserita nel condotto uditivo esterno del neonato, essa invia un suono che raggiunge la coclea, la quale lo traduce in impulso elettrico per il cervello. Nel far questo, la coclea stessa produce un suono, che viene catturato dalla sonda e registrato dallo strumento, il quale fornisce il risultato PASS se ha ricevuto il suono emesso dalla coclea, oppure REFER se non l’ha ricevuto. I bambini che superano il test (PASS) sono certamente dotati di una normale funzione uditiva, mentre i bambini che risultano REFER, ossia che non superano il test, necessitano di approfondimento diagnostico mediante un esame chiamato potenziali evocati uditivi o ABR. L’ABR, oltre a confermare la diagnosi, è anche in grado di stabilire il grado, ossia l’entità, del deficit uditivo.
La diagnosi sordità congenita andrebbe fatta tra i 3 e i 6 mesi di vita, in modo tale che sia possibile impostare un trattamento precoce.

Come si cura? Attualmente esistono trattamenti per tutti i tipi e gradi di deficit uditivo (ipoacusia). I bambini con ipoacusia di lieve o media entità, nelle quali vi è una compromissione soltanto parziale dell’orecchio interno, ottengono ottimi risultati dall’applicazione di protesi acustiche, sofisticati amplificatori dei suoni che stimolano le cellule ancora funzionanti all’interno della coclea. Le ipoacusie di grado severo o profondo sono invece trattate efficacemente mediante l’impianto cocleare o orecchio bionico, un dispositivo che viene posizionato nell’orecchio interno mediante un intervento chirurgico, e che stimola le fibre del nervo uditivo.

Come si previene? Oggi non è possibile fare prevenzione primaria di sordità, vale a dire impedire che la patologia si manifesti in un neonato. Tuttavia è possibile fare prevenzione secondaria, ossia ottenere una diagnosi precoce grazie ai sopra menzionati esami di screening, in modo tale da mettere in atto tempestivamente un trattamento ed una programma riabilitativo appropriati.

Qual’è la prognosi? Grazie alle moderne soluzioni per ogni grado di ipoacusia, oggi i bambini nati sordi riescono per la maggior parte a sviluppare un linguaggio verbale allo stesso livello dei coetanei che hanno un udito normale, a condizione che la diagnosi e il trattamento siano precoci.

ATROFIA MUSCOLARE SPINALE TIPO I, II, III (SMA)

Cosa sono le atrofie muscolari spinali? Le Atrofie Muscolari Spinali (SMA) sono un gruppo di malattie ereditarie in cui vengono colpite le cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale. Le corna anteriori del midollo spinale sono quelle da cui partono i nervi diretti ai muscoli e che trasmettono i segnali motori. Per questo, i sintomi delle SMA si manifestano a livello dei muscoli volontari. La debolezza muscolare si manifesta inizialmente nei muscoli più vicini al tronco, per poi progredire più lontano, rendendo difficile compiere attività come correre, camminare, deglutire; nei casi più gravi rende difficile la respirazione. Esistono diverse forme di SMA, che vengono distinte in base alla gravità della malattia, all’età di esordio e alle modalità di trasmissione. In genere, prima compaiono i sintomi tanto meno favorevole è la prognosi.

Quali sono le cause genetiche delle SMA? Il gene responsabile delle tre forme di atrofia spinale è stato identificato ed è localizzato sul cromosoma 5. Si tratta del gene necessario per la produzione di una proteina chiamata SMN (survival of motoneurs = fattore di sopravvivenza dei motoneuroni), che sembra avere un ruolo nelle funzioni del nucleo cellulare, specialmente nelle cellule nervose. Nei pazienti affetti da SMA si osservano delezioni di lunghezza variabile che coinvolgono questo gene. Le delezioni possono portare alla perdita contemporanea di un altro gene chiamato NAIP, situato in prossimità del SMN sullo stesso cromosoma. La perdita del gene NAIP, oltre che di SMN, sembra essere – solo nelle donne- un elemento aggravante della patologia. Anche se il ruolo di questi geni non è del tutto chiaro, la loro perdita provoca la degenerazione e la morte delle cellule nervose (chiamate motoneuroni) che inviano i segnali ai muscoli volontari.

Quali sono i sintomi della SMA di tipo I (malattia di Werdnig-Hoffmann)?

La malattia di Werdnig-Hoffmann

La SMA tipo I è la forma più grave. La malattia ha un esordio precoce, intorno al terzo-sesto mese di vita, e in alcuni casi, si può evidenziare prima della nascita, con una diminuzione dei movimenti fetali nel terzo trimestre. Benché vigili, i bambini affetti da questo tipo di malattia risultano deboli e flaccidi (ipotonia) e assumono una posizione molto caratteristica, a rana, con arti flessi e la faccia esterna delle ginocchia che tocca la superficie su cui sono sdraiati. Il pianto è flebile e, alla prova dei riflessi, questi risultano assenti. La debolezza dei muscoli intercostali si manifesta inizialmente durante il pianto e in seguito con gravi difficoltà respiratorie. In genere la malattia progredisce in modo piuttosto rapido e purtroppo in molti casi può portare a morte per insufficienza respiratoria o infezioni broncopolmonari.

Quali sono i sintomi della SMA di tipo II (forma cronica infantile)? La SMA tipo II inizia nell’infanzia, con sintomi simili alla SMA I, ma progredisce più lentamente. La gravità e la sopravvivenza dei malati sono variabili e difficilmente prevedibili. In molti casi, soprattutto se le funzioni respiratorie non sono compromesse, i pazienti affetti da SMA II possono sopravvivere fino a oltre l’età adulta, anche se la maggior parte di essi presenta gravi handicap motori. In altri casi, i sintomi sono più gravi. La comparsa di infezioni polmonari può risultare letale.

Quali sono i sintomi della SMA di tipo III (malattia di Kugelberg-Welander)?

La SMA tipo III viene denominata anche atrofia muscolare spinale benigna perché l’insorgenza è tardiva e la malattia progredisce in modo lento. Rispetto alle altre forme la prognosi è quindi meno grave. I primi sintomi possono essere l’andatura incerta e segni simili a quelli della distrofia muscolare, come il segno di Gowers positivo che, in un primo momento, possono falsare la diagnosi. L’interessamento dei muscoli è spesso asimmetrico e la faccia è di solito risparmiata. In generale la progressione è così lenta che molti pazienti camminano anche in età adulta. Un rischio sempre presente è però quello di infezioni polmonari.

Le funzioni intellettive sono colpite dalle SMA? Assolutamente no. Qualunque sia la forma di SMA, i pazienti a ogni età mostrano intelligenza e sensibilità normali, e a volte superiori alla media. Anche i sensi non subiscono alcuna modificazione.

Come fa il medico a diagnosticare le SMA? Per escludere una diagnosi di distrofia di Duchenne o dei Cingoli, il medico potrà basarsi sull’elettromiografia (EMG), sulla biopsia muscolare e sui livelli di creatin-chinasi (CK). Inoltre, attraverso l’analisi del DNA è oggi possibile evidenziare direttamente le alterazioni nel gene responsabile. Questo però non permette di fare previsioni sulla gravità dell’evoluzione della SMA.

Esiste una terapia per la SMA? Non esistono attualmente terapie specifiche, se non l’adozione di forme di supporto come la fisiochinesiterapia e l’assistenza respiratoria, il cui esito dipenderà dall’evoluzione della malattia. Da poco è possibile fornire ai bambini affetti, fin dall’età di 18 mesi, una carrozzella elettrica che dà loro la possibilità di spostarsi. Speciali adattamenti saranno poi necessari per permettere loro di giocare, mangiare e scrivere.

Quali sono le probabilità di trasmissione? La modalità di trasmissione è di tipo autosomico recessivo, perciò gli individui malati possono nascere solo se entrambi i genitori sono portatori (spesso asintomatici) dell’anomalia genetica. Per una coppia di genitori portatori sani, vi è un rischio del 25% di generare un bambino malato, maschio o femmina; il 50% di possibilità di avere un bambino o una bambina sani ma portatori; il 25% di possibilità di avere un figlio o una figlia sani e non portatori. Occasionalmente per la SMA di tipo III sono state descritte famiglie con trasmissione legata al cromosoma X, ma sono molto rare.

E’ possibile identificare i portatori sani della SMA? Sì, oggi è possibile attraverso l’analisi del DNA. Nelle famiglie in cui si siano già verificati casi della malattia è possibile ricorrere alla consulenza genetica ed eventualmente alla diagnosi prenatale.

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