Analisi B-RAF

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Cos’è B-RAF e come funziona?
Gene B-RAF

B-RAF è un importante enzima (chinasi) che controlla la proliferazione cellulare. In particolare, B-RAF è una serin/treonin protein-chinasi appartenente alla famiglia delle proteine RAF che comprende anche altre due isoforme: A-RAF e C-RAF. Tutte esse partecipano alla cascata di traduzione del segnale RAS-RAF-MEK-ERK, nota anche come Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) pathway, (Ghosh et al.,2009). Il legame del ligando in maniera specifica e appropriata al recettore tirosin-chinasico a monte della cascata, porta a una autofosforilazione del recettore stesso e alla induzione dell’interazione con la proteina RAS. Ciò porta alla successiva attivazione della proteina RAS, appartenente alla famiglia delle proteine ad attività GPTasica, che passa alternativamente, e in risposta appunto ai diversi segnali stimolatori, dalla sua forma inattiva a quella attiva. Dopo essere stata attivata, la proteina RAS fosforila RAF che a sua volta lega e fosforila MEK. Questa cascata di attivazione di chinasi localizzate più a valle culmina con la fosforilazione di ERK la quale trasloca nel nucleo dove fosforila specifici fattori di trascrizione che, a loro volta, attivano l’espressione genica. Il MAPK pathway ha un ruolo importante nelle cellule normali. Infatti, quando indotto in condizioni fisiologiche, da avvio a processi di fosforilazione a cascata delle differenti chinasi che si conclude con la crescita cellulare e la differenziazione. Allo scopo di prevenire l’attivazione persistente del MAPK pathway, viene inviato a monte di tale cascata un feedback negativo. Nelle cellule tumorali che presentano la mutazione del gene BRAF, il processo di attivazione della MAPK pathway è differente, infatti l’assenza del fisiologico feedback negativo induce una permanente attivazione della cascata che porta ad una proliferazione cellulare incontrollata (per semplificare: quando mutato, BRAF si comporta come un interruttore sempre acceso in grado di stimolare continuamente la proliferazione cellulare, diversamente da quanto avviene nelle condizioni fisiologiche in cui esso va incontro ad accensione e spegnimento sulla base dei segnali di attivazione od inattivazione che riceve). Sebbene tutte e tre le isoforme (A-RAF, B-RAF e C-RAF) siano in grado di attivare la cascata delle MAP chinasi, la isoforma B-RAF ha destato maggiore interesse per la notevole incidenza di mutazioni. Le mutazioni di C-RAF e A-RAF sono invece rare; inoltre, per la loro attivazione oncogenica, è necessaria la concomitante presenza di due mutazioni.

Mutazioni di B-RAF e loro frequenza

PiĂą dell’80% di mutazioni nel gene B-RAF sono state evidenziate con diversa frequenza nei vari tipi di tumore. In particolare, il 67% di esse sono state descritte nei melanomi, mentre il rimante 30% in altri tumori, come il cancro della tiroide (15%), il cancro del polmone (3%) e il tumore del colon-retto (12%). Circa il 50% dei melanomi presentano mutazioni attivanti B-RAF. Tra le mutazioni B-RAF osservate nel melanoma, oltre il 90% sono localizzate nel codone 600, e tra queste, oltre il 90% è una mutazione di un singolo nucleotide che risulta nella sostituzione di un residuo di valina con uno di acido glutammico (BRAFV600E: nucleotide 1799 T>A; codone GTG>GAG). La seconda piĂą comune mutazione è BRAFV600K (GTG>AAG), in cui la valina è sostituita dalla lisina, che rappresenta il 5-6%, seguito da BRAFV600R (GTG>AGG), un infrequente doppia variazione nucleotidica della mutazione predominante, BRAF V600 ‘E2’ (GTG>GAA) e BRAF V600D (GTG>GAT). La prevalenza di BRAFV600K è stata segnalata come superiore in alcune popolazioni. Nel melanoma, la mutazione BRAF è piĂą comune nei pazienti giovani, in aree cutanee esposte in maniera intermittente al sole e senza segni di fotodanneggiamento da esposizione cronica mentre è piĂą rara nei melanomi acrali e mucosali.

Impatto prognostico: che differenza c’è in termini di andamento clinico tra un melanoma B-RAF mutato e non mutato?

Per molto tempo si è dibattuto sul valore prognostico della mutazione di B-RAF, ovvero se la presenza della mutazione di B-RAF individuasse un gruppo di pazienti con andamento clinico peggiore e caratterizzato da minor sopravvivenza. L’introduzione nella pratica clinica di farmaci a bersaglio molecolare (targeted therapy) diretti contro la mutazione di B-RAF e capaci di migliorare notevolmente la sopravvivenza di questi pazienti ha complicato la capacità di analisi riguardo a questa specifica domanda. Una recente metanalisi ha raccolto e analizzato studi che indagavano questo quesito in epoca precedente l’avvento dei farmaci B-RAF inibitori: si è visto che il gruppo di pazienti che presentavano la mutazione di B-RAFV600 nelle lesioni metastatiche di melanoma presentavano un andamento clinico peggiore e una sopravvivenza minore rispetto ai pazienti con assenza di mutazione nel gene B-RAF (Gholamreza Safee Ardekani et al, PlosONE 2012). Impatto predittivo: quali sono i trattamenti che si possono fare nel paziente B-RAF mutato e non mutato e cosa ci aspettiamo da essi. La presenza della mutazione B-RAFV600 permette di utilizzare farmaci diretti contro la proteina B-RAF mutata e contro la proteina MEK, a valle della cascata, a sua volta attivata in maniera aberrante dalla costitutiva induzione oncogenica di B-RAF mutato. Le proteine B-RAF mutato e MEK possono essere bersagli specifici di farmaci diretti contro di essi e volti ad inibirne l’attività, causando una interruzione della proliferazione delle cellule di melanoma. Questi farmaci si definiscono B-RAF inibitori (B-RAFi) e MEK inibitori (MEKi).

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